Vì sao ung thư có thể tái phát sau nhiều năm - và cách ngăn chặn từ gốc

Tế bào ung thư có thể tái hoạt động sau một thời gian ngủ đông, dẫn đến tái phát bệnh. Ảnh: Science History Images/Alamy

Tái phát ung thư là một trong những thách thức lớn nhất của y học hiện đại. Không ít bệnh nhân sau khi được tuyên bố điều trị thành công vẫn phải sống chung với nỗi lo bệnh quay trở lại, thậm chí sau hàng chục năm.
Những nghiên cứu mới nhất đang dần làm sáng tỏ nguyên nhân: sự tồn tại của tế bào khối u ngủ đông - nhóm tế bào có khả năng ẩn mình, né tránh điều trị và tái hoạt khi điều kiện thuận lợi.

Mầm bệnh ẩn giấu sau thành công điều trị

Khi Lisa Dutton được tuyên bố khỏi ung thư vú vào năm 2017, bà đã ăn mừng cùng gia đình và bạn bè. Nhưng với kinh nghiệm của một chuyên gia tư vấn quản lý y tế từng làm việc trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe, bà hiểu rõ hành trình điều trị ung thư hiếm khi khép lại hoàn toàn. Thống kê cho thấy, khoảng một phần ba bệnh nhân ung thư vú dù đã loại bỏ được khối u vẫn đối mặt nguy cơ bệnh tái phát, đôi khi nhiều thập kỷ sau.

“Lúc nào tôi cũng lo lắng một điều gì đó còn sót lại, dù không nhìn thấy được. Ý nghĩ ấy luôn thường trực, và thật sự rất căng thẳng”, bà chia sẻ.

Trong quá trình điều trị, Lisa Dutton đã tham gia thử nghiệm lâm sàng SURMOUNT, một chương trình nghiên cứu theo dõi những tế bào ung thư ngủ đông trong cơ thể bệnh nhân sau điều trị. Các nhà khoa học gọi chúng là tế bào ung thư lan rộng (disseminated cancer cells). Khác với ung thư di căn điển hình - nơi tế bào tách khỏi khối u và tăng sinh nhanh tại cơ quan mới - các tế bào lan rộng không phân chia ngay mà rơi vào trạng thái ngừng hoạt động.

Khoảng một phần ba bệnh nhân ung thư vú dù đã loại bỏ được khối u vẫn đối mặt nguy cơ bệnh tái phát, đôi khi nhiều thập kỷ sau.

Nhóm tế bào này được cho là nguyên nhân cốt lõi của một số trường hợp ung thư tái phát. Nhờ không phân chia, chúng tránh được các liệu pháp như hóa trị, vốn nhắm vào tế bào đang nhân đôi. Đồng thời, chúng ẩn mình khỏi hệ miễn dịch, giúp tồn tại lâu dài trong các mô như tủy xương, hạch bạch huyết, phổi.

Năm 2020, bà Dutton nhận tin gây sốc khi các tế bào ngủ đông lần đầu được phát hiện trong tủy xương. “Tôi nghĩ mình đã chuẩn bị tâm lý, nhưng vẫn hoàn toàn choáng váng khi nghe kết quả”, bà nói.

Từ giả thuyết bị hoài nghi đến trọng tâm nghiên cứu

Ý tưởng về tế bào ung thư ngủ đông không phải là mới. Ngay từ thập niên 1930, nhà giải phẫu bệnh người Australia Rupert Willis đã đề xuất rằng một số khối u thứ phát có thể bắt nguồn từ những tế bào ung thư ẩn giấu trong mô. Tuy nhiên, trong nhiều thập kỷ, giả thuyết này không được chú ý, phần vì thiếu bằng chứng thuyết phục, phần vì cộng đồng khoa học khi đó tập trung vào các cơ chế tăng sinh nhanh và khối u nhìn thấy được.

Hai thập kỷ trước, khi bác sĩ kiêm nhà khoa học Lewis Chodosh tại Đại học Pennsylvania bắt đầu trao đổi với đồng nghiệp về hiện tượng này, ông gặp không ít nghi ngại. “Khi đó, không ai muốn tin thuốc diệt ung thư có thể bỏ sót điều gì phía sau, và các doanh nghiệp dược không mặn mà phát triển liệu pháp cho nhóm bệnh nhân đã được xem là khỏi bệnh”, ông nhớ lại.

Thậm chí, một số nhà khoa học từng cho rằng ung thư tái phát là một bệnh hoàn toàn mới, không liên quan tới chẩn đoán ban đầu. Nhưng theo ông Chodosh, “khi bằng chứng tích lũy đủ lớn, tư duy khoa học buộc phải thay đổi”.

Các nhà khoa học Angela DeMichele (bên trái) và Lewis Chodosh đang nghiên cứu các phương pháp nhắm mục tiêu vào các tế bào khối u đang ở trạng thái ngủ đông. Ảnh: Penn Medicine

Ngày nay, với sự tiến bộ của công nghệ xét nghiệm phân tử và giải trình tự đơn bào, các nhà nghiên cứu đã định danh được dấu ấn tế bào giúp phân biệt tế bào ngủ đông: chúng mang đột biến gen giống khối u nguyên phát, nhưng có hình dạng, kích thước, hành vi biến đổi mạnh sau khi tách khỏi khối u. Vì vậy, nhiều nhóm nghiên cứu đang đề xuất chuyển từ định danh dựa trên hình thái sang định danh dựa trên bộ gen.

Cơ chế sống còn của tế bào ngủ đông

Một trong những lý do khiến tế bào ngủ đông tồn tại dai dẳng là khả năng tự tái chế nội bào thông qua tự thực (autophagy) - cơ chế “tự ăn” để tái sử dụng nguồn lực bên trong khi thiếu dinh dưỡng. Chúng cũng điều chỉnh các đường tín hiệu sống còn, nổi bật là đường mTOR - “bộ điều khiển trung tâm” của chuyển hóa và tăng trưởng tế bào.

Ngoài ra, tế bào ngủ đông không hoàn toàn bất động. Nhiều nghiên cứu cho thấy chúng liên tục trao đổi tín hiệu với môi trường vi mô, giúp duy trì trạng thái ẩn náu. Đáng chú ý, các tế bào miễn dịch như đại thực bào ở phổi có thể tiết ra protein gắn lên tế bào ung thư ngủ đông, giúp gia cố trạng thái ngủ, bảo vệ chúng khỏi bị nhận diện.

Ở chiều ngược lại, tế bào ngủ đông cũng phát triển chiến lược né tránh tế bào T và tế bào NK - những “sát thủ” của hệ miễn dịch - khiến việc tiêu diệt chúng trở nên khó khăn hơn.

Tín hiệu “đánh thức” tế bào ung thư

Câu hỏi lớn của khoa học hiện nay là: điều gì khiến tế bào ngủ đông “thức giấc”?

Các nhà miễn dịch học như Judith Agudo tại Viện Ung thư Dana-Farber (Boston, bang Massachusetts) cho rằng trạng thái ngủ đông ban đầu là chiến lược tự bảo vệ của tế bào ung thư trước áp lực miễn dịch và stress trong hành trình di chuyển. Nhưng để tái hoạt, chúng cần một sự xáo trộn đủ lớn trong hệ miễn dịch hoặc môi trường vi mô, tạo ra “cửa sổ an toàn”.

Nhiễm cúm có thể khiến các tế bào khối u đang ngủ đông bắt đầu phát triển và phân chia (màu xanh lá cây). Ảnh: Bryan Johnson

Những yếu tố được ghi nhận có thể làm thay đổi cân bằng này gồm: tổn thương mô, nhiễm virus đường hô hấp như COVID-19, cúm mùa, cúm A, tình trạng xơ hóa mô, lão hóa, loãng xương, thay đổi nội tiết, căng thẳng mãn tính và thói quen lối sống kém lành mạnh.

Kỹ sư y sinh Shelly Peyton tại Đại học Tufts mô tả: “Đây là một trò chơi xác suất. Đa phần tế bào thử thoát ngủ đông sẽ bị tiêu diệt. Nhưng khi môi trường vi mô biến động đủ lớn và cân bằng miễn dịch nghiêng về phía có lợi, di căn có thể bùng phát”.

Bà Peyton cũng đang nghiên cứu vai trò của độ cứng mô. Trong khi khối u ưa môi trường mô cứng, thì tủy xương - nơi nhiều tế bào ngủ đông trú ẩn - lại mềm. Điều này làm dấy lên giả thuyết rằng mô mềm có thể là một yếu tố giúp duy trì trạng thái ngủ, nhưng khi bị xơ hóa do tổn thương, lão hóa hoặc thay đổi hormone, chúng có thể bị kích hoạt.

Từ theo dõi đến can thiệp loại bỏ

Ban đầu, thử nghiệm SURMOUNT mà Lisa Dutton tham gia chỉ theo dõi tế bào ngủ đông. Nhưng sau đó, bà tiếp tục đăng ký nghiên cứu CLEVER, một thử nghiệm lâm sàng can thiệp tiêu diệt tế bào ngủ đông.

Dù các nghiên cứu này vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm, giới khoa học đánh giá đây là bước chuyển chiến lược quan trọng: từ điều trị khối u “nhìn thấy được” sang truy tìm và vô hiệu hóa mầm bệnh “không nhìn thấy được”, nhằm ngăn ung thư quay trở lại từ gốc rễ.

Các tế bào ung thư ngủ đông, vốn từ lâu không thể điều trị được, giờ đây có thể bị tiêu diệt bằng các loại thuốc thông thường, ngăn ngừa ung thư vú tái phát. Ảnh: Shutterstock

Hồng Nhung