Giải mã loại enzyme tưởng vô hại nhưng khiến não tự kìm hãm phát triển

Hội chứng Angelman từ lâu vẫn là một bài toán khó với y học, khi cứ khoảng 20.000 trẻ sinh ra trên thế giới lại ghi nhận 1 trường hợp mắc phải hội chứng này. 

Những đứa trẻ mắc hội chứng Angelman dù chào đời trong hình hài khỏe mạnh, nhưng đến khoảng 6 tháng tuổi, các em bắt đầu bộc lộ tình trạng chậm phát triển, vận động thiếu phối hợp, khó nói, hay co giật và sở hữu bộ não nhỏ hơn bạn bè đồng trang lứa. 

Điểm khiến giới nghiên cứu trăn trở là căn nguyên bệnh lại xuất phát từ một chi tiết rất nhỏ, cụ thể là việc mất chức năng bản sao gen UBE3A thừa hưởng từ người mẹ, qua đó kích hoạt cả chuỗi triệu chứng nặng nề.

Dù gen hỏng được giải mã, cơ chế dẫn đến hậu quả bệnh lý vẫn là một khoảng trống lớn cho đến khi nhóm nghiên cứu được phụ trách bởi Tiến sĩ Jason Yi, Trợ lý Giáo sư thần kinh học tại Trường Y khoa Đại học Washington cơ sở St. Louis (Mỹ), tìm ra mắt xích quan trọng. 

Cứ khoảng 20.000 trẻ sinh ra trên thế giới thì lại ghi nhận 1 trường hợp mắc phải hội chứng Angelman. Ảnh: Angelman Syndrome News 

Công trình vừa công bố trên tạp chí khoa học uy tín Nature, được thực hiện trên tế bào nuôi cấy cùng mô hình chuột, đã mang lại góc nhìn hoàn toàn mới. 

Theo đó, Gen UBE3A bình thường đóng vai trò như một "người dọn dẹp tế bào" bằng cách gắn thẻ lên các protein không còn cần thiết để đưa chúng đi tiêu hủy. Do enzyme này chi phối hàng loạt hoạt động não bộ, việc xác định chính xác thủ phạm gây bệnh giống như "mò kim đáy bể". 

Sau quá trình sàng lọc tỉ mỉ trên các tế bào mang đột biến, nhóm khoa học đã cô lập được danh sách 23 protein tiềm năng và làm sáng tỏ vai trò của asparagine synthetase, gọi tắt là ASNS.

Ở trạng thái bình thường, khi thiếu hụt UBE3A, protein ASNS không còn được gắn thẻ đầy đủ để phân hủy nên tích tụ dần trong não chuột mô phỏng bệnh Angelman, với mức tăng 15-30% tùy từng vùng. 

Điều thú vị là bản thân sự dư thừa này không trực tiếp gây độc, mà tạo ra hiệu ứng domino thông qua một con đường vòng. Lượng ASNS dư thừa vô tình đánh động cơ chế báo động mang tên "phản ứng stress tích hợp", thông qua loại kinase mang tên HRI. 

Khi tín hiệu báo động phát ra, các neuron lập tức siết chặt và giảm mạnh việc sản xuất protein mới, khiến tốc độ tổng hợp protein trong não chuột bệnh giảm tới 4-5 lần so với bình thường.

“Các neuron bị đánh lừa rằng chúng đang chịu căng thẳng trong khi thực tế không phải vậy, và điều đó rất tệ vì khi đó chúng sẽ không phát triển bình thường", Tiến sĩ Yi giải thích. "Đó là phản ứng của bộ não nhằm tiết kiệm tài nguyên để tự bảo vệ mình. Điều này cho thấy có một sự rối loạn điều hòa trong não mà chúng ta có thể điều chỉnh được”.

Các nhà nghiên cứu đã chứng minh trên chuột rằng sự chậm phát triển não bộ trong hội chứng Angelman là do nồng độ cao của protein ASNS (màu xanh lá) trong các tế bào thần kinh (màu xanh dương), gây kích hoạt phản ứng căng thẳng của não bộ. Ảnh: Jason Yi

Nhằm kiểm chứng giả thuyết này, các nhà nghiên cứu đã can thiệp sâu vào khâu phía sau, bằng cách cho chuột bệnh mang thêm 1 đột biến làm giảm một nửa số bản sao gen quy định ASNS. 

Kết quả ghi nhận lượng enzyme đã trở về mức gần như bình thường, tốc độ tổng hợp protein phục hồi đáng kể, kích thước não bộ cải thiện và nhiều biểu hiện bất thường thuyên giảm rõ rệt. Chuột bớt tình trạng thừa cân, giảm co quắp chi sau và cải thiện các bài kiểm tra vận động hành vi.

Dù vậy, giới nghiên cứu cũng giữ góc nhìn khách quan khi thừa nhận phương pháp chưa thể chữa lành trọn vẹn mọi triệu chứng, vì khả năng giữ thăng bằng hay rối loạn giấc ngủ chưa được cải thiện nhiều. Điều đó chứng tỏ ASNS chỉ là một trong số nhiều mắt xích chịu sự chi phối của UBE3A trong bức tranh bệnh lý phức tạp. 

Dẫu vậy, phát hiện này đánh dấu bước tiến mang tính cột mốc khi lần đầu tiên gắn kết sự gia tăng ASNS với một rối loạn thần kinh, mở ra triển vọng phát triển thuốc điều trị trong tương lai.

“Chúng ta vẫn chưa biết nhiều về căn bệnh này. Chúng ta chưa thể xác định hết những việc mà gen bị mất đang làm, cũng như chưa thể khôi phục những việc mà nó không còn làm được. Nhưng tôi nghĩ dữ liệu của chúng tôi là đầy đủ nhất cho đến nay để bắt đầu trả lời những câu hỏi đó”, Tiến sĩ Yi nhấn mạnh.