Liệu có thể chữa ung thư bằng cách điều chỉnh vi sinh trong mô u?

Trong những năm gần đây, một thay đổi quan trọng trong hiểu biết về ung thư là nhận ra: các vi sinh vật không chỉ cư trú trong ruột mà còn tồn tại trong mô u — trong cả những khối u rắn như vú, tuyến tiền liệt hay phổi. Những cộng đồng vi sinh này (gọi chung là intratumoral microbiome hay tumor-associated microbiome) tương tác trực tiếp với tế bào ung thư, tế bào miễn dịch và môi trường xung quanh, từ đó ảnh hưởng đến sinh học khối u, đáp ứng điều trị và tiên lượng.

Vi sinh trong mô u có khác gì so với hệ vi sinh đường ruột?

Trước đây người ta cho rằng mô khối u là "vùng vô khuẩn", nhưng phân tích gen và giải trình tự gần đây đã phát hiện DNA/RNA vi sinh trong nhiều mẫu u cắt bỏ. Những vi sinh này có thể cư trú bên trong tế bào ung thư, trong tế bào miễn dịch hoặc kẹt trong nền mô liên kết quanh khối u. Thành phần và mật độ vi sinh khác nhau tùy loại u và bệnh nhân — ví dụ khối u vú có độ đa dạng vi sinh tương đối cao so với một số u khác — và nơi cư trú (tế bào nội bào vs gian bào) quyết định cách chúng tác động lên mô bệnh.

Hình ảnh hiển vi cho thấy vi khuẩn cư trú trong tế bào ung thư mô phổi, làm thay đổi phản ứng miễn dịch của cơ thể.

Vai trò của vi khuẩn và virus trong mô vú, tuyến tiền liệt, phổi

1. Ảnh hưởng lên miễn dịch trong vi trường khối u

Vi sinh tại chỗ có thể điều chỉnh môi trường miễn dịch theo hướng ức chế hoặc kích hoạt. Một số vi khuẩn kích hoạt tín hiệu gây viêm mạn (ví dụ qua các thụ thể nhận diện mẫu như TLR), dẫn tới tăng cytokine tiền viêm, thu hút tế bào miễn dịch dạng ức chế (M2 macrophage, Treg) — từ đó giúp khối u né tránh miễn dịch. Ở chiều ngược lại, một số loài vi khuẩn hoặc virus có thể kích thích miễn dịch tế bào (tăng trình diện kháng nguyên, hoạt hóa tế bào CD8+) và góp phần làm tăng hiệu quả của liệu pháp miễn dịch. Vì vậy cùng một loại vi sinh có thể là "bạn" hay "thù" tùy ngữ cảnh.

2. Ảnh hưởng trực tiếp đến tế bào ung thư

Một số vi khuẩn sản xuất độc tố hoặc hợp chất gây tổn thương DNA, làm tăng đột biến và thúc đẩy tiến triển ung thư. Ngược lại, một số vi sinh khác có thể tạo ra chuyển hóa làm giảm tăng trưởng tế bào khối u. Ở mô vú, nghiên cứu đã ghi nhận hiện diện của các vi khuẩn liên quan đến con đường viêm và chuyển hóa; ở tuyến tiền liệt, thay đổi vi sinh có liên quan tới tiến triển bệnh và phản ứng với liệu pháp chống androgen; còn ở phổi, vi sinh nội tại có thể tương tác với nguy cơ viêm do hút thuốc và điều chỉnh vi môi trường khiến khối u kém đáp ứng với liệu pháp miễn dịch.

3. Ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị

Sự tồn tại hoặc thành phần của intratumoral microbiome có thể thay đổi hiệu quả hóa trị, xạ trị và đặc biệt là trị liệu miễn dịch. Cơ chế bao gồm biến đổi vi môi trường (pH, dinh dưỡng), bất hoạt thuốc tại chỗ (một số vi khuẩn có enzym phân hủy thuốc), hoặc điều chỉnh mức trình diện kháng nguyên và thâm nhập tế bào miễn dịch. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự khác biệt về vi sinh trong khối u liên quan tới tỉ lệ đáp ứng hay kháng thuốc với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs).

Liệu chỉnh vi sinh địa phương trong mô u — các chiến lược hiện có và đang nghiên cứu

Ý tưởng can thiệp trực tiếp vào microbiome của khối u đang mở ra nhiều hướng điều trị mới. Một số phương pháp đã hoặc đang được phát triển gồm:

1. Sử dụng kháng sinh/kháng khuẩn chọn lọc

Trong một số mô hình thí nghiệm, dùng kháng sinh để loại bỏ loài "gây hại" trong khối u đã thay đổi đáp ứng mô với thuốc. Tuy nhiên, kháng sinh toàn thân gây ảnh hưởng lan tỏa (và có thể làm xáo trộn microbiome ruột cần thiết cho miễn dịch), vì vậy việc dùng kháng sinh tại chỗ hoặc phát triển kháng sinh chọn lọc cho các loài mục tiêu đang là hướng ưu tiên.

2. Bổ sung lợi khuẩn hoặc "thiết kế" vi khuẩn có lợi

Ý tưởng là đưa vào mô u những dòng vi khuẩn đã được biến đổi (engineered bacteria) để tiết các cytokine kích thích miễn dịch, men chuyển hóa làm thay đổi pH, hoặc các enzym phân hủy chất ức chế miễn dịch. Một số thử nghiệm tiền lâm sàng dùng vi khuẩn chủng yếu để "vận chuyển" thuốc tại chỗ cho thấy hứa hẹn.

3. Liệu pháp virus tiêu diệt u

Virus oncolytic vốn đã được nghiên cứu để trực tiếp tiêu diệt tế bào ung thư và đồng thời kích thích miễn dịch kháng u. Việc kết hợp virus oncolytic với chỉnh sửa microbiome có thể tăng cường khả năng kích hoạt tế bào T tại chỗ và mở rộng phản ứng hệ thống.

4. Can thiệp qua đường ruột để tác động gián tiếp

Mặc dù chủ đề ở đây là vi sinh tại chỗ, cần lưu ý rằng trục ruột-khối u tồn tại: thay đổi microbiome ruột (như qua chế độ ăn, probiotic, FMT) có thể gián tiếp thay đổi intratumoral microbiome và miễn dịch hệ thống, từ đó ảnh hưởng đến mô u ở phổi, vú hay tuyến tiền liệt.

Nhà khoa học đang phân tích ADN vi sinh trong mô khối u để tìm ra các loài ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị ung thư.

Thách thức và lưu ý lâm sàng

Phân biệt "nguyên nhân" và "hậu quả": nhiều nghiên cứu hiện còn mô tả mối tương quan chứ chưa khẳng định được mối quan hệ nhân quả giữa vi sinh và tiến triển u.
Chuẩn hóa kỹ thuật: lấy mẫu, tách DNA/RNA, tránh nhiễm bẩn ngoại sinh và phân tích bioinformatics đều cần chuẩn hóa để kết quả tin cậy.
Độ biến thiên cao giữa bệnh nhân: microbiome là cá thể-tùy thuộc; can thiệp cần cá thể hóa.
An toàn: đưa vi khuẩn sống hoặc virus vào mô u có nguy cơ nhiễm trùng hoặc phản ứng miễn dịch quá mức; các liệu pháp này cần thử nghiệm chặt chẽ.

Nghiên cứu về tumor-associated microbiome mở ra một tầng lớp sinh học mới trong ung thư học: vi sinh tại chỗ vừa có thể là tác nhân thúc đẩy ung thư, vừa là công cụ để điều chỉnh miễn dịch và đưa thuốc trực tiếp đến khối u. Với tiến bộ trong giải trình tự, mô học, mô phỏng sinh học và kỹ thuật chỉnh sửa vi sinh, tương lai gần hứa hẹn các chiến lược điều trị nhắm vào hoặc tận dụng microbiome tại chỗ — từ vi khuẩn biến đổi sinh học, phage chọn lọc đến virus oncolytic kết hợp miễn dịch — sẽ trở thành phần của liệu pháp đa mô thức.

Tuy nhiên, con đường lâm sàng còn nhiều bước; việc chuẩn hóa xét nghiệm, chứng minh nhân quả và đảm bảo an toàn sẽ là điều tiên quyết trước khi các can thiệp này được áp dụng rộng rãi.

Bs. Nguyễn Ngọc Trâm