Black Panther là bộ phim được biết đến nhiều nhất trong sự nghiệp của Lupita Nyong'o. Trong phim, cô đóng vai Nakia, người yêu cũ của T'Challa (Chadwick Boseman đóng), đồng thời là điệp viên tài năng của Wakanda. Cô có công lớn trong việc hỗ trợ và thúc đẩy T'Challa mở cửa Wakanda với phần còn lại của thế giới. Cây bút Lawrence Ware của New York Times cho rằng Nyong'o đã thành công khi hòa mình vào sự cường điệu hóa của Black Panther.
Năm 2014, Lupita Nyong'o có bước đột phá trong sự nghiệp khi nhận về giải Oscar Nữ diễn viên phụ xuất sắc đầu tiên trong sự nghiệp. Vai diễn nô lệ Patsey chịu nhiều nỗi kinh hoàng như bị cưỡng hiếp, lạm dụng tinh thần lẫn thể xác của nữ diễn viên trong 12 năm nô lệ nhận nhiều phản hồi tích cực. "Lupita Nyong'o đã tham gia một kiệt tác, tác phẩm lịch sử mang lại nhiều ám ảnh", Robbie Collin của Daily Telegraph bình luận.
Năm 2016, Lupita Nyong'o đóng vai Nakku - mẹ của thần đồng cờ vua trong Queen of Katwe. Bộ phim được đánh giá đến 94% trên Rotten Tomatoes. Cây bút Candice Frederick nhận xét: "Màn trình diễn của Oyelowo và Nyong'o khiến bộ phim cảm động đến nao lòng. Đây là bức chân dung cảm động về tình mẫu tử, cảm hứng tuổi trẻ".
Năm 2019, Lupita Nyong'o khiến người xem "sởn tóc gáy" khi xuất hiện trong bộ phim kinh dị Us. Vai diễn Adelaide và song trùng Red với tính cách trái ngược được nữ diễn viên thể hiện xuất sắc.
Nhiều chuyên gia và người hâm mộ cho rằng cô lẽ ra phải nhận giải Oscar cho hai vai diễn trong phim. "Nyong'o là thiên tài diễn xuất. Cô có màn trình diễn quá ấn tượng trong Us", nhà phê bình Jourdain Searles bình luận.
Năm 2019, sao nữ sinh năm 1983 đóng vai giáo viên mẫu giáo sống ở thời đại tận thế zombie trong bộ phim hài kinh dị Little Monsters. Tuy không tạo tiếng vang lớn nhưng màn trình diễn của "ngọc trai đen" vẫn nhận được nhiều phản hồi tích cực. "Lý do để xem bộ phim này là Nyong'o. Cô thể hiện thành công thông điệp con người có thể đánh bại bất cứ thứ gì nếu có thái độ tích cực", Laruska Ivan-Zadeh viết trên Metro.
Trong loạt phim Chiến tranh giữa các vì sao, Lupita Nyong'o ba lần góp mặt trong phim với vai diễn Maz Kanata. Trong các phần, cô đóng vai người điều hành quán rượu trên hành tinh Takodana. Sao nữ sinh năm 1983 xuất hiện trong hình dạng kỳ quái, đúng với tưởng tượng của khán giả về hình tượng người ngoài hành tinh.
Từ Star Wars: The Force Awakens (2015) đến Star Wars: The Last Jedi (2017), Lupita Nyong'o có khá ít đất diễn. Sự xuất hiện của nữ diễn viên trong The Last Jedi về cơ bản là vai khách mời. Tuy nhiên, do được công chúng đón nhận và đạt 90% điểm trên Rotten Tomatoes, đây vẫn là vai diễn đáng nhớ trong sự nghiệp của ngọc trai đen gốc Kenya.
Năm 2019, Nyong'o lần nữa trở lại thương hiệu Star Wars với The Rise of Skywalker. Dù đạt doanh thu 1.074 tỷ USD, nội dung phim không được đánh giá cao. Vì vậy, đây cũng là tác phẩm ít gây ấn tượng nhất trong sự nghiệp của ngọc trai đen từng được People mệnh danh là sao nữ đẹp nhất thế giới năm 2014.
Trạch Dương