Mất MSH2 và MSH6 có đồng nghĩa mắc ung thư đại tràng di truyền?

Người bệnh 46 tuổi nhận phiếu mô bệnh học sau phẫu thuật ung thư đại tràng. Bên cạnh kết luận về loại tế bào và giai đoạn bệnh, phần hóa mô miễn dịch có một dòng khiến cả gia đình lo lắng: “Mất biểu hiện MSH2 và MSH6.”

Tuy nhiên, mất biểu hiện hai protein MSH2 và MSH6 trên mô khối u chưa phải kết luận người bệnh mắc hội chứng ung thư di truyền Lynch. Đây là tín hiệu cho thấy hệ thống sửa chữa DNA trong tế bào ung thư đang hoạt động bất thường và người bệnh cần được đánh giá thêm bằng quy trình phù hợp.

Xét nghiệm trên khối u và xét nghiệm tìm biến đổi gene di truyền trong máu hoặc mẫu tế bào bình thường là hai bước khác nhau. Không nên dùng kết quả của bước đầu để đưa ra kết luận cuối cùng cho cả gia đình.

1. MMR giống như bộ phận “sửa lỗi chính tả” của DNA

Mỗi khi tế bào phân chia, DNA phải được sao chép để truyền thông tin cho tế bào mới. Trong quá trình sao chép, một số ký tự có thể bị đặt sai, bị thiếu hoặc bị lặp lại.

Cơ thể có một hệ thống chuyên nhận diện và sửa các lỗi này, được gọi là hệ thống sửa chữa bắt cặp sai DNA, viết tắt là MMR.

Có thể hình dung DNA như một văn bản rất dài. Trong mỗi lần sao chép:

DNA là bản thảo.
Lỗi sao chép giống như lỗi chính tả.
Hệ thống MMR là bộ phận đọc soát.
MLH1, PMS2, MSH2 và MSH6 là những protein quan trọng tham gia quá trình phát hiện và sửa lỗi.

Khi bộ phận đọc soát hoạt động bình thường, phần lớn lỗi được sửa trước khi tế bào tiếp tục phát triển. Nếu một hoặc nhiều protein MMR bị mất chức năng, các lỗi có thể tích tụ theo thời gian, làm tăng khả năng tế bào phát triển mất kiểm soát.

Các protein MMR thường hoạt động theo cặp:

MLH1 kết hợp với PMS2;
MSH2 kết hợp với MSH6.

MSH2 có vai trò giúp MSH6 ổn định. Vì vậy, khi MSH2 không hoạt động hoặc không được tạo ra, MSH6 cũng thường mất theo. Đây là lý do phiếu hóa mô miễn dịch có thể cùng lúc ghi mất cả MSH2 và MSH6, dù bất thường ban đầu có thể tập trung ở MSH2 hoặc một cơ chế liên quan.

MSH2, MSH6, MLH1 và PMS2 là các protein tham gia sửa lỗi DNA; mất biểu hiện trên mô khối u là tín hiệu cần được đánh giá thêm. Hình minh họa AI

2.“Mất biểu hiện” thực chất có nghĩa gì?

Xét nghiệm hóa mô miễn dịch sử dụng các chất đánh dấu để tìm protein MMR trong tế bào khối u.

Khi protein còn hiện diện, tế bào ung thư thường bắt màu ở vị trí nhân. Khi phiếu ghi “mất biểu hiện”, điều đó có nghĩa tế bào khối u không thể hiện tín hiệu nhuộm bình thường của protein đang được kiểm tra.

Tuy nhiên, bác sĩ giải phẫu bệnh còn phải xem những tế bào bình thường nằm cạnh khối u có bắt màu hay không. Các tế bào bình thường này đóng vai trò đối chứng, giúp xác nhận lần nhuộm hoạt động đúng kỹ thuật.

Vì vậy, người bệnh không nên chỉ chụp riêng một dòng kết luận rồi tự diễn giải. Kết quả cần được đọc cùng:

Phần mô tả hóa mô miễn dịch.
Chất lượng mẫu mô.
Đối chứng nội tại.
Kết quả MSI nếu đã thực hiện.
Đặc điểm giải phẫu bệnh.
Tiền sử ung thư của cá nhân và gia đình.

3. MMR và MSI có phải cùng một xét nghiệm?

MMR và MSI liên quan chặt chẽ nhưng không phải là hai tên gọi của cùng một xét nghiệm.

Khi hệ thống MMR hoạt động kém, lỗi thường tích tụ tại những đoạn DNA lặp lại ngắn gọi là vi vệ tinh. Hiện tượng các đoạn này thay đổi độ dài được gọi là bất ổn vi vệ tinh; mức độ cao được ký hiệu MSI-H.

Tình trạng thiếu hụt hệ thống sửa chữa bắt cặp sai được ký hiệu dMMR. Phần lớn khối u dMMR có MSI-H, nhưng hai phương pháp không hoàn toàn trùng khớp. Một số trường hợp có kết quả không tương đồng do loại đột biến, chất lượng mẫu, tỷ lệ tế bào u, kỹ thuật xét nghiệm hoặc cách đọc kết quả.

4. Mất MSH2 và MSH6 gợi ý điều gì?

MSH2 và MSH6 tạo thành một cặp protein. Khi MSH2 bị mất, MSH6 thường mất theo do không còn protein giúp nó duy trì trạng thái ổn định.

Bởi vậy, kiểu mất đồng thời MSH2 và MSH6 thường khiến bác sĩ nghĩ nhiều đến:

Bất thường tại gene MSH2;
Một số biến đổi tại gene EPCAM làm bất hoạt MSH2;
Những biến đổi chỉ xuất hiện trong tế bào khối u;
Ít gặp hơn là vấn đề kỹ thuật hoặc cách biểu hiện protein không điển hình.

Ngược lại, nếu chỉ mất riêng MSH6 nhưng MSH2 còn hiện diện, bất thường tại gene MSH6 sẽ được quan tâm nhiều hơn.

NCI cho biết khi khối u mất MSH2 và MSH6 nhưng xét nghiệm không phát hiện biến thể di truyền tại MSH2 hoặc MSH6, việc đánh giá EPCAM và phân tích sâu hơn trên khối u có thể cần được cân nhắc. Một số khối u có hai biến đổi phát sinh tại MSH2 chỉ tồn tại trong tế bào ung thư, không hiện diện trong toàn bộ cơ thể.

Điều quan trọng là: mất hai protein không có nghĩa người bệnh đồng thời mang hai gene ung thư di truyền.

5. Kết quả bất thường chưa đồng nghĩa mắc hội chứng Lynch

Hội chứng Lynch là tình trạng tăng nguy cơ ung thư do một biến thể gây bệnh được di truyền trong một trong các gene liên quan tới hệ thống MMR, thường gồm MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 hoặc EPCAM.

Biến thể dòng mầm có mặt từ khi một người được hình thành và có thể được tìm thấy trong các tế bào bình thường của cơ thể, chẳng hạn tế bào máu hoặc niêm mạc miệng.

Trong khi đó, một biến đổi soma chỉ hình thành tại khối u trong quá trình sống. Biến đổi này không nhất thiết xuất hiện trong tế bào bình thường, không được nhận từ cha mẹ và cũng không tự động truyền cho con.

Có ba tình huống chính sau một kết quả mất protein MMR:

Trường hợp 1: Có biến thể di truyền gây bệnh

Xét nghiệm máu hoặc mẫu tế bào bình thường xác nhận người bệnh mang biến thể gây bệnh liên quan hội chứng Lynch.

Khi đó, kết quả không chỉ ảnh hưởng tới việc theo dõi người bệnh mà còn có ý nghĩa với người thân cùng huyết thống.

Trường hợp 2: Bất thường chỉ có trong khối u

Khối u có thể mang hai biến đổi phát sinh tại cùng một gene MMR, khiến hệ thống sửa chữa DNA bị bất hoạt nhưng xét nghiệm trên máu không phát hiện biến thể di truyền.

Tình huống này thường không được xem là hội chứng Lynch đã được xác nhận.

Trường hợp 3: Chưa xác định được nguyên nhân

Xét nghiệm khối u bất thường nhưng xét nghiệm dòng mầm không tìm thấy biến thể gây bệnh, hoặc chỉ phát hiện biến thể chưa rõ ý nghĩa.

Người bệnh có thể cần xét nghiệm bổ sung, đánh giá lại mẫu mô, phân tích cả khối u và mô bình thường hoặc tiếp tục quản lý dựa trên tiền sử cá nhân và gia đình.

CDC nhấn mạnh rằng ngay cả khi khối u có bất thường liên quan hội chứng Lynch, vẫn cần thêm xét nghiệm để xác định biến đổi đó có hiện diện trong gia đình hay không. Kết quả xét nghiệm khối u bất thường là lý do để cân nhắc tư vấn và xét nghiệm di truyền, không phải chẩn đoán cuối cùng.

Xét nghiệm mô u bất thường chưa khẳng định hội chứng Lynch; người bệnh có thể cần tư vấn và xét nghiệm gene trên máu hoặc tế bào bình thường. Ảnh minh họa AI

6. Vì sao MMR và MSI có thể ảnh hưởng điều trị?

MMR/MSI không chỉ được sử dụng để sàng lọc khả năng mắc hội chứng Lynch. Đây còn là dấu ấn sinh học có thể giúp bác sĩ lựa chọn phương pháp điều trị trong một số giai đoạn bệnh.

Khi hệ thống MMR bị thiếu hụt, tế bào ung thư tích lũy nhiều lỗi DNA và có thể tạo ra nhiều dấu hiệu bất thường để hệ miễn dịch nhận diện. Đây là một trong những cơ sở khiến một số khối u dMMR/MSI-H đáp ứng với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Tại Mỹ, FDA đã phê duyệt pembrolizumab cho điều trị bước đầu đối với ung thư đại trực tràng MSI-H hoặc dMMR không thể phẫu thuật hay đã di căn.

Tháng 4/2025, FDA tiếp tục phê duyệt phối hợp nivolumab và ipilimumab cho người từ 12 tuổi trở lên mắc ung thư đại trực tràng MSI-H hoặc dMMR không thể phẫu thuật hoặc đã di căn, dựa trên dữ liệu nghiên cứu CHECKMATE-8HW.

Tuy nhiên, không nên diễn đạt rằng MSI-H hoặc dMMR đồng nghĩa chắc chắn được dùng thuốc miễn dịch.

Quyết định còn phụ thuộc vào:

Ung thư đang ở giai đoạn nào;
Khối u còn khả năng phẫu thuật hay không;
Người bệnh đã điều trị những gì;
Mục tiêu điều trị;
Tuổi và thể trạng;
Bệnh tự miễn hoặc bệnh nền;
Nguy cơ tác dụng phụ;
Khả năng tiếp cận thuốc và chỉ định được chấp thuận tại nơi điều trị.

Ở bệnh còn khu trú và có thể phẫu thuật, vai trò của MMR/MSI còn liên quan đến tiên lượng và lựa chọn điều trị bổ trợ. Người bệnh không nên lấy chỉ định miễn dịch cho ung thư di căn để tự áp dụng cho trường hợp sau mổ ở giai đoạn sớm.

7. Bảng giải nghĩa nhanh

8. Năm điều người bệnh không nên làm

Không kết luận ung thư di truyền chỉ từ phiếu hóa mô miễn dịch.
Không yêu cầu toàn bộ người thân đi xét nghiệm khi chưa xác định biến thể gia đình.
Không cho rằng MSI-H chắc chắn phải dùng thuốc miễn dịch.
Không bỏ qua tư vấn di truyền vì gia đình chưa từng có người mắc ung thư.
Không dùng kết quả trên mạng của người khác để tự diễn giải phiếu của mình.

Mất MSH2 và MSH6 là một thông tin quan trọng, nhưng nó mới mở đầu cho quá trình tìm nguyên nhân. Kết quả này có thể liên quan hội chứng Lynch, cũng có thể bắt nguồn từ những biến đổi chỉ xuất hiện tại khối u.

Điều người bệnh cần làm không phải là vội thông báo “ung thư di truyền” cho cả gia đình, mà là mang đầy đủ hồ sơ đến bác sĩ ung bướu, giải phẫu bệnh và chuyên gia tư vấn di truyền để xác định bước xét nghiệm tiếp theo.