Sửa một lỗi ghép nối gene mở hướng điều trị teo cơ một bên

Xơ cứng teo cơ một bên (ALS) là căn bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển, khiến các tế bào thần kinh vận động dần mất chức năng và chết đi. Người bệnh ngày càng suy giảm khả năng kiểm soát cơ, nói, nuốt và hô hấp.

Dù nhiều nghiên cứu đã xác định được những yếu tố di truyền và phân tử liên quan đến ALS, việc tìm ra phương pháp điều trị có thể tác động đến cơ chế bệnh ở phần lớn bệnh nhân vẫn là thách thức lớn.

Một nghiên cứu mới công bố ngày 11/11/2026 trên tạp chí Nature đã chỉ ra một mắt xích đáng chú ý trong quá trình này: lỗi ghép nối RNA của gene UNC13A.

Bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) được phát hiện liên quan đến lỗi ghép nối RNA của gene UNC13A

Nghiên cứu tập trung vào protein TDP-43, một protein có vai trò quan trọng trong việc điều hòa quá trình xử lý RNA bên trong tế bào. Ở phần lớn trường hợp ALS không liên quan đến đột biến gene SOD1 hoặc FUS, protein TDP-43 thường bị mất khỏi nhân tế bào thần kinh và tích tụ bất thường ở những vị trí khác.

Khi TDP-43 không còn thực hiện được chức năng bình thường, quá trình xử lý RNA của hàng trăm gene có thể bị xáo trộn.

Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học nhận thấy một lỗi ghép nối tại gene UNC13A có thể gây hậu quả đặc biệt nghiêm trọng đối với hoạt động của tế bào thần kinh.

UNC13A mã hóa protein có vai trò quan trọng tại đầu tận cùng trước synapse, nơi tế bào thần kinh giải phóng các túi chứa chất dẫn truyền thần kinh để truyền tín hiệu sang tế bào kế tiếp.

Khi RNA của UNC13A bị ghép nối sai, lượng protein chức năng giảm xuống, khiến quá trình giải phóng chất dẫn truyền thần kinh bị suy yếu.

Để kiểm tra vai trò của lỗi ghép nối này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng các tế bào thần kinh người được tạo ra từ tế bào gốc đa năng cảm ứng.

Lỗi ghép nối tại một exon ẩn duy nhất trong gene UNC13A.

Khi TDP-43 bị suy giảm trong các tế bào thần kinh người, nhóm nghiên cứu ghi nhận sự suy yếu đáng kể của quá trình truyền tín hiệu qua synapse. Hoạt động của mạng lưới thần kinh cũng trở nên thiếu đồng bộ.

Các nhà khoa học đã phát triển các oligonucleotide đối mã (antisense oligonucleotides – ASO), những đoạn vật liệu di truyền ngắn có khả năng liên kết với RNA mục tiêu để điều chỉnh quá trình xử lý phân tử này.

Khi được đưa vào tế bào thần kinh, ASO giúp ngăn exon ẩn được giữ lại trong RNA của UNC13A, qua đó khôi phục quá trình tạo ra protein chức năng.

Kết quả cho thấy lượng protein UNC13A tăng trở lại, vị trí phân bố của protein tại đầu tận cùng trước synapse được phục hồi và khả năng giải phóng túi chứa chất dẫn truyền thần kinh được cải thiện.

Đặc biệt, các nhà khoa học ghi nhận sự phục hồi cả hoạt động truyền tín hiệu tự phát lẫn hoạt động được kích thích, đồng thời cải thiện mức độ đồng bộ của toàn bộ mạng lưới thần kinh.

Điều này cho thấy lỗi ghép nối UNC13A không chỉ là một dấu hiệu đi kèm với sự suy giảm TDP-43, mà còn trực tiếp góp phần gây rối loạn chức năng synapse.

Nhóm nghiên cứu tiếp tục kiểm tra phương pháp bằng mô hình chuột được chỉnh sửa để mang đoạn gene UNC13A của người, bao gồm vùng có thể phát sinh lỗi ghép nối tương tự bệnh lý.

Sau khi làm suy giảm TDP-43, các nhà khoa học ghi nhận sự xuất hiện của exon ẩn trong RNA UNC13A. Khi sử dụng ASO, hiện tượng này giảm xuống và lượng protein UNC13A được phục hồi một phần.

Cơ chế can thiệp bằng ASO, các đoạn oligonucleotide đối mã được thiết kế để ngăn lỗi ghép nối RNA

Theo nhóm tác giả, việc chỉnh sửa lỗi ghép nối UNC13A có tiềm năng liên quan đến khoảng 97% trường hợp ALS và khoảng 50% trường hợp sa sút trí tuệ trán thái dương có bệnh lý TDP-43.

Tuy nhiên, không nên hiểu rằng phương pháp mới đã có thể điều trị cho 97% người mắc ALS. Đây là phạm vi tiềm năng dựa trên cơ chế bệnh học phổ biến, không phải tỷ lệ bệnh nhân đã được chứng minh đáp ứng điều trị.

Nghiên cứu mang lại một cách nhìn mới về ALS: trước khi tế bào thần kinh chết đi, chúng có thể trải qua giai đoạn suy giảm chức năng liên lạc do những sai sót trong xử lý RNA.

Nếu can thiệp được ở giai đoạn này, các nhà khoa học có thể phục hồi một phần chức năng tế bào trước khi tổn thương trở nên không thể đảo ngược.

ALS cũng là căn bệnh có cơ chế bệnh học phức tạp. TDP-43 ảnh hưởng đến hàng trăm gene khác nhau, trong khi UNC13A chỉ là một trong những mắt xích quan trọng. Việc sửa được một lỗi ghép nối có thể phục hồi hoạt động synapse nhưng chưa chắc giải quyết toàn bộ quá trình thoái hóa thần kinh.

Video: Tế bào gốc thần kinh - Liệu pháp mang lại hy vọng cho các bệnh nhân teo cơ.