B-29 có tầm bay đủ để vươn tới Nhật Bản, nhưng trong giai đoạn đầu Mỹ lại không có căn cứ phù hợp. Đưa “siêu pháo đài bay” vào chiến đấu vì thế trở thành một bài toán hậu cần khổng lồ.
Sau Thế chiến II, oanh tạc cơ B-29 không biến mất khỏi bầu trời. Nó tiếp tục đảm nhiệm nhiều nhiệm vụ, từ ném bom, trinh sát đến mang vũ khí hạt nhân. B-29 còn trở thành một trong những nền tảng công nghệ nối liền thời đại oanh tạc cơ hạng nặng với kỷ nguyên vũ khí hạt nhân và cuộc đối đầu Mỹ-Liên Xô.
Ngày 6/8/1945, oanh tạc cơ B-29 Enola Gay cất cánh từ Tinian, mang quả bom nguyên tử Little Boy tới Hiroshima. Chuyến bay kéo dài chưa đầy 12 giờ nhưng đã mở ra kỷ nguyên hạt nhân trong chiến tranh.
Oanh tạc cơ B-29 từng được kỳ vọng có thể đánh chính xác các mục tiêu công nghiệp Nhật Bản từ độ cao lớn, nhưng thời tiết, gió tầng cao và khả năng đánh chặn của Nhật Bản khiến chiến thuật này của Mỹ không đạt kết quả như mong muốn.
Cabin điều áp, tháp pháo điều khiển từ xa, radar và hệ thống điều khiển hỏa lực bằng máy tính giúp B-29 trở thành một trong những oanh tạc cơ tiên tiến nhất Thế chiến II.
Đêm 9 rạng sáng 10/3/1945, hàng trăm oanh tạc cơ B-29 trút bom cháy xuống Tokyo, mở ra một trong những cuộc không kích gây thiệt hại nhân mạng và vật chất lớn nhất lịch sử chiến tranh.