Thuốc ức chế chọn lọc COX-2 chống viêm: Vì sao ngày càng ít được sử dụng?

Tác dụng của NSAID và COX-2

NSAID làm giảm viêm bằng cách ức chế tổng hợp cyclo-oxygenase (COX), một loại enzyme quan trọng trong tổng hợp prostaglandin. Có hai dạng chính của enzym COX: COX-1 (có mặt trong hầu hết các mô) và COX-2 (chỉ xuất hiện trong phản ứng viêm, nghĩa là chúng được tạo ra khi có sự kích thích của các hóa chất trung gian trong phản ứng viêm).

Như vậy, COX-2 là một phần của phản ứng viêm, gây giãn mạch và ức chế tiểu cầu. Sự ức chế COX-2 của NSAID có tác dụng đối với đau, sốt và viêm nhiễm. Hiểu một cách đơn giản, COX-2 được coi là sản phẩm của quá trình viêm vì nó được sản xuất bởi các tế bào viêm. Khi có yếu tố viêm ngoại lai xâm nhập cơ thể như vi khuẩn, virus, ký sinh trùng... kích thích cơ thể sản sinh các cytokin là các marker trong quá trình viêm. Khi cơ thể sản sinh các chất này sẽ kéo theo một loạt các phản ứng làm tăng sinh COX-2 trong các tế bào bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, màng hoạt dịch và các mô sụn...

Từ khi mới được phát hiện chất có hoạt tính ức chế chọn lọc trên enzym COX-2 năm 1992, sau đó là sự ra đời của thuốc đầu tiên là celecoxib năm 1998, các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 được chào đón và được các hãng dược phẩm lớn trên thế giới đua nhau quảng cáo do có nhiều ưu điểm, hứa hẹn một nhóm thuốc mới có tác dụng vượt trội về chống viêm, giảm đau nhưng ít có tác dụng không mong muốn do tác dụng ưu tiên trên enzym gây viêm COX-2, trong khi rất ít ức chế enzym có lợi cho cơ thể, được gọi là “enzym giữ nhà” (house keeping). Thuốc tập trung nồng độ cao ở mô bị viêm, đồng thời nhóm thuốc chế chọn lọc COX-2 có thêm các ưu điểm khác như thời gian bán thải dài, do vậy chỉ cần dùng ít lần trong ngày, đa số chỉ dùng 1 lần trên ngày. Các thuốc nhóm này được gọi là nhóm “coxib” bao gồm: etoricoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib.

FDA cấp phép cho celebrex nhưng yêu cầu gắn mác “black box”.

Các tai biến của thuốc làm cho chúng ngày càng ít được sử dụng

Tuy nhiên, sau khi thuốc ức chế chọn lọc COX-2 được đưa vào sử dụng rộng rãi thì sự thật không như chúng ta vẫn tưởng.

Rofecoxib, một chất ức chế COX-2, gây tử vong do bệnh mạch vành và các bệnh tim mạch khác ngay cả khi dùng liều thấp. Các nghiên cứu đã cho thấy, có một mối lo ngại lớn về việc tăng nguy cơ tim mạch do rofecoxib, làm gia tăng nhồi máu cơ tim cấp tính ở cả liều thấp lẫn liều cao và cuối cùng đã dẫn đến việc ngừng sử dụng rofecoxib. Ngay sau khi FDA loại bỏ rofecoxib khỏi thị trường, valdecoxib cũng đã nhanh chóng bị thu hồi do làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ.

Năm 2005, FDA kết luận rằng những lợi ích sức khỏe của celecoxib lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn ở một số quần thể bệnh nhân sử dụng thuốc. Như vậy, celecoxib là thuốc cức chế chọn lọc COX-2 duy nhất được giữ lại trên thị trường Hoa Kỳ. FDA khuyến nghị nhà sản xuất sửa đổi nhãn celecoxib, bổ sung khung cảnh báo và hướng dẫn sử dụng thuốc. Khung cảnh báo thể hiện rằng celecoxib có thể gây tăng nguy cơ biến cố huyết khối tim mạch nghiêm trọng, nhồi máu cơ tim và đột quỵ. Hướng dẫn sử dụng thuốc sẽ được cung cấp cho bệnh nhân khi phát thuốc để lưu ý rằng celecoxib có liên quan đến việc tăng nguy cơ biến cố tim mạch và không nên được sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.

Năm 2007, Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) đã đề cập đến mối lo ngại rằng các chất ức chế chọn lọc COX-2 có thể gây ra biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. AHA khuyến cáo các bác sĩ và bệnh nhân phải cân nhắc rủi ro và lợi ích của từng tác nhân trước khi lựa chọn liệu pháp giảm đau. Bệnh nhân chỉ nên được điều trị trong khoảng thời gian ngắn nhất và với liều thấp nhất có hiệu quả.

Cuối cùng, nếu tất cả các lựa chọn trên đều thất bại, bệnh nhân có thể cân nhắc điều trị bằng thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có bằng chứng an toàn hơn là celecoxib. Những bệnh nhân có nguy cơ huyết khối chỉ nên dùng celecoxib khi không có lựa chọn thay thế phù hợp hơn.

Theo các nhà khoa học, khi COX-2 bị ức chế nhiều hơn so với COX-1, khi đó thromboxan A2 là chất gây chất kích thích tạo huyết khối được tạo ra nhiều hơn prostacyclin (PGI2) - chất chống huyết khối, do đó làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi do huyết khối tim mạch. Ngoài nguy cơ gây huyết khối, những cơ chế khác góp phần gây độc tính trên tim mạch của NSAID bao gồm tăng huyết áp, giảm tưới máu thận, tăng giữ nước và làm trầm trọng suy tim.

Do mất an toàn khi sử dụng, lần lượt các thuốc được rút khỏi thị trường, tuy nhiên các thuốc còn được dùng hạn chế hiện nay để điều trị thì quan điểm của các cơ quan dược phẩm trên thế giới cũng không hoàn toàn thống nhất với nhau. FDA hiện chỉ cấp phép duy nhất 1 thuốc ức chế chọn lọc COX-2 là celecoxib và đề nghị gắn mác “black box” là diện theo dõi đặc biệt. Trong khi đó Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA) cấp phép 3 thuốc là celecoxib, etoricoxib và parecoxib.

Dựa vào các nghiên cứu cho thấy tất cả các NSAID (chọn lọc và không chọn lọc) có thể gây ra nguy cơ về tim mạch. Vì vậy, nên sử dụng thuốc ở liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian điều trị ngắn nhất có thể. Thầy thuốc nên chú ý tới các nguy cơ của từng bệnh nhân để đưa ra lựa chọn thuốc, nếu cần thuốc có nguy cơ tim mạch thấp nhất thì naproxen có thể là lựa chọn.

TS. Trần Thanh Tùng

((Bộ môn Dược lý - Trường đại học Y Hà Nội))