Giải mã nguyên nhân khiến hệ miễn dịch 'bất lực' trước tế bào ung thư

Trong cơ thể con người, những tế bào T CD8+ đóng vai trò như "đội quân tiên phong" sắc bén, ngày đêm truy lùng và tiêu diệt các tế bào nhiễm virus cùng tế bào ung thư. Thế nhưng khi cuộc chiến kéo dài dằng dặc, đội quân này dần rơi vào trạng thái "kiệt sức" và bất lực trước sự tiến triển của khối u hay ổ nhiễm trùng. 

Nhằm tìm lời giải cho nghịch lý này, nhóm các nhà khoa học tại Bệnh viện Nghiên cứu Nhi khoa St. Jude ở thành phố Memphis (Mỹ) đã công bố một nghiên cứu đột phá trên tạp chí Nature.

Giải mã "phanh phân tử" mang tên gen ZMYND8

Liệu pháp miễn dịch, tức tận dụng chính hệ miễn dịch của người bệnh để chống bệnh, ra đời với mục tiêu tận dụng chính sức mạnh tự nhiên của cơ thể để chống lại bệnh tật, mang lại tia hy vọng sống mới cho vô số bệnh nhân ung thư. Dù vậy, hiệu quả của phương pháp này vẫn còn nhiều rào cản nhất định đối với các khối u đặc ở trẻ em, do tình trạng tế bào T sớm suy kiệt.

Điểm xuất phát của cuộc hành trình tìm kiếm lời giải bắt nguồn từ interleukin-2 hay còn gọi là IL-2, một tín hiệu đóng vai trò như nguồn nhiên liệu thiết yếu giúp tế bào T duy trì hoạt động mạnh mẽ. Khi phải đối mặt với sự kích thích quá mức từ khối u hay virus trong thời gian dài, tế bào T bắt đầu giảm dần các thụ thể tiếp nhận IL-2 trên bề mặt và từ từ trượt vào trạng thái kiệt sức.

Những tế bào T CD8+ dễ rơi vào trạng thái "kiệt sức" và bất lực trước sự tiến triển của khối u hay ổ nhiễm trùng. Hình minh họa: iStock

Để vén bức màn bí mật này, Tiến sĩ Hongbo Chi cùng các cộng sự tại St. Jude đã ứng dụng kỹ thuật sàng lọc CRISPR đơn bào nhằm quan sát tác động của khoảng 100 gen điều hòa trên tế bào T của những chú chuột nhiễm virus mạn tính. 

Qua quá trình thử nghiệm khắt khe, gen ZMYND8 nổi lên như một yếu tố kìm hãm mạnh mẽ nhất đối với khả năng chiến đấu của tế bào T. Các tác giả cho biết protein do gen này sản sinh hoạt động tựa như một chiếc "phanh phân tử" trong cơ thể. 

Khi tế bào T nhận tín hiệu kích thích kéo dài, lượng ZMYND8 gia tăng đáng kể, bám chặt vào vùng điều khiển của gen mã hóa thụ thể IL-2 và làm suy yếu enzyme p300 vốn chịu trách nhiệm kích hoạt gen này.

Khi đội ngũ nghiên cứu chủ động xóa bỏ gen ZMYND8 khỏi tế bào T, một bước ngoặt kỳ diệu đã diễn ra. Những tế bào này sở hữu lượng thụ thể IL-2 dồi dào hơn, trở nên nhạy bén hơn trước tín hiệu kích hoạt và gia tăng mạnh mẽ số lượng chiến binh tiêu diệt khối u. 

Kết quả thử nghiệm trên chuột cho thấy chúng kiểm soát virus mãn tính và u hắc tố vượt trội hoàn toàn so với nhóm đối chứng. Khi tiếp tục loại bỏ thêm enzyme p300, lợi thế ấy hoàn toàn biến mất, qua đó khẳng định chắc chắn rằng ZMYND8 thực hiện vai trò điều tiết của mình thông qua cơ chế này.

Thận trọng trước chặng đường thử nghiệm lâm sàng

Điều khiến các nhà khoa học vô cùng phấn khích là hiệu quả điều trị còn được nhân đôi, khi kết hợp phát hiện này với các phương pháp y học hiện hành. 

Ở mô hình động vật, những tế bào T thiếu vắng gen ZMYND8 khi phối hợp cùng thuốc chặn điểm kiểm soát miễn dịch hoặc bổ sung trực tiếp IL-2 đã tạo ra lượng tế bào chức năng áp đảo, giảm thiểu tối đa tế bào kiệt sức và giúp kéo dài đáng kể thời gian sống cho chuột. 

“Chúng tôi có một hướng tiếp cận mới có thể phối hợp với liệu pháp miễn dịch. Một ngày nào đó, cách điều trị kết hợp có thể cải thiện thời gian sống cho bệnh nhân u đặc”, Tiến sĩ Chi chia sẻ.

Tiến sĩ Hongbo Chi (phải) cùng các cộng sự tại Bệnh viện Nghiên cứu Nhi khoa St. Jude. Ảnh: Bệnh viện Nghiên cứu Nhi khoa St. Jude

Dù những kết quả ban đầu vô cùng xán lạn, giới chuyên môn cũng nhấn mạnh đây mới chỉ dừng lại ở giai đoạn nghiên cứu cơ bản trên mô hình động vật chứ chưa áp dụng trực tiếp lên cơ thể người. Việc loại bỏ gen trên chuột biến đổi di truyền còn một khoảng cách rất xa so với việc bào chế thành công một loại thuốc an toàn để ức chế protein này ở người bệnh. 

Bên cạnh đó, những dữ liệu sơ bộ trên tế bào T người hay bệnh nhân HIV và u hắc tố tuy có ghi nhận sự gia tăng tương tự của ZMYND8 nhưng vẫn cần thêm nhiều công trình kiểm chứng sâu rộng hơn nữa.

Những câu hỏi lớn về tính an toàn khi dùng thuốc ức chế hay hiệu quả thực tế trên các khối u ở trẻ em vẫn còn nguyên vẹn và cần được giải đáp trước khi nghĩ đến thử nghiệm lâm sàng. Đối với người bệnh và gia đình, phác đồ điều trị hiện tại chưa có sự thay đổi ngay lập tức và chưa thể kỳ vọng vào một phép màu tức thì. 

Tuy nhiên, công trình này đã mang đến một góc nhìn rằng tế bào T không đơn thuần tự suy yếu theo thời gian mà bị kìm hãm bởi một cơ chế biểu sinh cụ thể. Việc thấu hiểu cơ chế hoạt động của chiếc "phanh sinh học" này chính là nền tảng vững chắc để y học tiến gần hơn đến mục tiêu giúp hệ miễn dịch duy trì sức chiến đấu bền bỉ trước căn bệnh ung thư.